Protooncogenes y Oncogenes
Los Protooncogenes son genes celulares no mutados que están incluidos en el genoma humano, estos están encargados de regular el crecimiento y la diferenciación celular. Tienen una función esencial en la regulación del ciclo celular.
Al contrario de ellos, los Oncogenes resultan siendo una mutación de los anteriores que fomentan un crecimiento autónomo de las células cancerosas. Estos oncogenes van a codificar proteínas (oncoproteínas) que se van a encargar de inducir un crecimiento celular, contienen mutaciones que inactivan regulaciones internas. El daño genético que se observa en las células cancerosas puede ser de 2 tipos, ya sea dominante o recesivo.
Los protooncogenes pueden mutar a oncogenes por medio de los siguientes mecanismos:
1. Mutaciones puntuales
2. Reordenamientos cromosómicos
3. Amplificación de los genes
Los oncogenes se asocian a distintos tumores en el organismo humano, para que estos genes lleguen a existir, primero debe ocurrir la mutación de los protooncogenes para que sus actividades fisiológicas, súbitamente se conviertan en patológicas. Para esto, se dividirán según los componentes de la vía de señalización que se encuentren alterados.
Factores de Crecimiento
- Necesarios para la proliferación normal
- La mayoría son sintetizados por un único tipo celular y actúan sobre la célula vecina
- La mutación más común es la sobreexposición a estos factores.
Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotrán Patología estructural y funcional. 8ª ed. Madrid: Elsevier Saunders; 2010.
Receptores de los Factores de Crecimiento
Proteínas que participan en transducción de señales, reguladoras nucleares y del ciclo celular:
Todas las vías de transducción de señales llegan y convergen en el núcleo y se activa la expresión de genes diana que controlan el avance ordenado de la célula por el ciclo mitótico.
Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotrán Patología estructural y funcional. 8ª ed. Madrid: Elsevier Saunders; 2010.
Mutaciones de RAS:
Constituyen las anomalías más comunes de los protooncogenes en los tumores humanos.
Las proteínas RAS, se les conoce como miembros de la familia de proteínas G asociadas a la membrana, que se unen a GTP y GDP.
A continuación se ilustra el mecanismo de dicha mutación.
FIGURA DE LE Y PARADA (2007) EN ONCOGENE 26:4609-4616.
A continuación se presenta un video tomado de Youtube elaborado por "Oncology for Med Students", que resume la función tanto de los protooncogenes como los oncogenes. y cómo ocurre la mutación que llega a ocasionar cáncer.
Genes Supresores de Tumores
"Son secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores." Los productos de la mayoría de los genes superiores aplican frenos a la proliferación celular en estados normales.
RB:
Es conocida como la gobernadora de la proliferación, es necesario en la transición del ciclo celular G1/S que puede sufrir inactivación directa o indirecta en los cánceres humanos. Su función se ve alterada en 2 formas:
1) Mutaciones con pérdida del funcionamiento de los dos alelos RB
2) Desplazamiento del estado hipofosforilado activo a hiperfosforilado inactivo por mutaciones con ganancia de la función regulada por la CDK/ciclina D o mutaciones que indican pérdida de la función que anula la actividad de la anterior.
Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotrán Patología estructural y funcional. 8ª ed. Madrid: Elsevier Saunders; 2010.
TP53:
Es conocido como el guardián del genoma, es un gen superior de tumores que se encarga de regular la progresión del ciclo celular, reparación de ADN, senescencia y apoptosis.
EL TP53 ES EL GEN QUE MÁS VECES MUTA EN EL CÁNCER HUMANO
Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotrán Patología estructural y funcional. 9ª ed. Madrid: Elsevier Saunders; 2015.
En una célula estresada como se muestra en la figura anterior, se libera la p53 de los efectos inhibidos MDM2 por dos mecanismos que varían según el estrés generado en la célula:
1) Daño el ADN e hipoxia
2) Estrés oncógeno
Una vez activada, impide la transformación neoclásica induciendo una parada del ciclo celular transitoria, senescencia o apoptosis.
Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño genético y se acumulan mutaciones conductoras en oncogenes y otros genes cancerosos, la célula va en camino a una transfformación maligna.
Al igual que la RB, la p53 va a inactivas por oncoproteínas líricas como la E6 del VPH.
Otros genes supresores de tumores
APC: (gen de la poliposas adenomatosa del colon)
Conocido como el guardián de la neoplasia del colon, forma parte de los superiores tumores que actúa regulando a la baja las vías señalizadoras promotoras del crecimiento. Se encuentra mutado en:
Tomado de: http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2010/07/27/bowel-cancer-cells-forget-which-way-is-‘up’/
- Poliposis adenomatosa familiar.
- En el 70% de los carcinomas esporádicos de colon.
Cadherina E:
Es una molécula de adhesión celular que inhibe el crecimiento, y esta mediada por el contacto de células epiteliales. Se encuentra mutada en:
- Mutaciones en línea germinal con pérdida de la función del gen CDH1 asociados a carcinoma gástrico familiar
- Carcinomas esporádicos, asociados a pérdida de la inhibición por contacto, de cohesividad y aumento de señalización WNT.
Tomado de: https://mmegias.webs.uvigo.es/5-celulas/ampliaciones/2-mas-que-adhesion.php
CDKN2A:
El locus de este gen codifica dos proteínas, el inhibido de la cinasa dependiente de las cíclicas p16/INK4a, que bloquea la fosforilación de la RB mediada por CDK4/ciclina D y la p14/ARFA que activa la vía de la p53 inhibiendo MDM2. Se asocia a mutaciones en:
- Mutaciones germinales con pérdida de función asociados a melanoma familiar
- Pérdida bialélica en cánceres como leucemia, melanoma o carcinoma.
TGF-beta: un inhibidor de la proliferación celular de tejidos en condiciones fisiológicas
PTEN: codifica una fosfatasa lipídica, regulador negativo importante de la señalización PI3K/AKT
NF1: codifica la neurofibromina 1, GTPasa que actúa como regulador negativo de RAS
NF2: codifica la neurofibromina 2, proteína citoesquelética que interviene en la inhibición por contacto.
WT1: codifica n factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de tejidos urogenitales
PTCH1: codifica un receptor de membrana, regulador negativo de la vía de señalización Hedgehog
VHL: codifica un componente de ubicuitina ligasa, que degrada factores inducidos por hiposa, de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a hipoxia.
Referencias Bibliográficas:
Robert A. Wienberg. How cancer Arises, Sci Am 1996;62-70.
Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J. Robbins y Cotrán Patología estructural y funcional. 9ª ed. Madrid: Elsevier Saunders; 2015.