Biología celular del cáncer
Importancia de las alteraciones genéticas y epigenéticas
El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia. La mutación inicial puede obedecer a exposiciones ambientales, heredarse en la línea germinal o resultar espontáneo y aleatorio. El término ambiental alude a cualquier mutación adquirida motivada por agentes exógenos, como virus o sustancias químicas ambientales, o por productos endógenos del metabolismo celular.
El tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético. Las alteraciones del ADN se heredan y se transmiten a las células hijas, por lo que todas las células dentro de un mismo tumor comparten el mismo conjunto de mutaciones.
Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son cuatro categorías de genes reguladores normales:
- Protooncogenes que estimulan el crecimiento
- Genes supresores de tumores que lo inhiben
- Genes que regulan la apoptosis
- Genes que reparan el ADN
Protooncogenes
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Aumento exagerado de una o más de las funciones normales del producto codificado en el gen
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Mutaciones de los genes supresores de tumores
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Suelen ocasionar una «pérdida de función»
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Genes reguladores de la apoptosis
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Presentar anomalías que determinan menos muerte y en consecuencia una mayor supervivencia celular
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Mutaciones con pérdida de la función de los genes reparadores del ADN
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Contribuyen al alterar la capacidad de la célula para reconocer y reparar el daño genético no letal de otros genes.
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La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias de manera escalonada en el tiempo.
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| Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Robbins S, Cotran R. Patología estructural y funcional |
Las neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotípicos, denominados rasgos característicos del cáncer, como crecimiento excesivo, capacidad de invasión local y capacidad para producir metástasis a distancia, que derivan de alteraciones genómicas.
Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno se denominan mutaciones conductoras.
La primera mutación conductora que pone a la célula en la senda de la malignidad es la mutación iniciadora.
Como ninguna mutación aislada produce una transformación completa, para que surja el cáncer es necesario que la célula «iniciada» adquiera una serie de mutaciones conductoras adicionales.
Las mutaciones que generan inestabilidad genómica no solo aumentan la probabilidad de contraer mutaciones conductoras, sino también, y en gran manera, la frecuencia de las mutaciones sin relevancia fenotípica, las denominadas mutaciones pasajeras, mucho más corrientes que las mutaciones conductoras. El resultado es que, cuando una célula adquiere todas las mutaciones conductoras que necesita para un comportamiento maligno, puede portar centenares o incluso miles de mutaciones adquiridas.
Una vez establecido, el tumor evoluciona genéticamente durante su expansión y progresión bajo la presión de la selección darwiniana (supervivencia del más dotado).
Desde el principio, todas las células del tumor son genéticamente idénticas y descienden de una única célula fundadora transformada. Sin embargo, cuando el tumor llama la atención clínica tras alcanzar una masa aproximada de 1 g o unas 109 células, ha pasado, como mínimo, por 30 duplicaciones. Durante este proceso se entabla una competición entre las células tumorales por el acceso a los nutrientes y nichos microambientales; aquellos subclones con capacida para derrotar a los predecesores suelen «ganar» esta lucha darwiniana y dominan en la masa tumoral para acabar siendo reemplazados por otros subclones, también malignos.
Esta tendencia perniciosa de los tumores a adquirir una conducta cada vez más agresiva se conoce como progresión tumoral.
Aparte de las mutaciones del ADN, las aberraciones epigenéticas contribuyen también a las propiedades malignas de las células cancerosas.
Entre las modificaciones epigenéticas se encuentran la metilación del ADN, que tiende a silenciar la expresión génica, y las modificaciones de las histonas.
Las modificaciones epigenéticas se suelen transmitir de manera fiel a las células hijas, pero, en ocasiones (igual que sucede con las mutaciones del ADN), ocurren alteraciones que cambian la expresión génica.
Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer
Todos los cánceres despliegan ocho cambios fundamentales en la fisiología celular, que se consideran rasgos característicos del cáncer.
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| Tomado de: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Robbins S, Cotran R. Patología estructural y funcional. |
Bibliografía
Kumar V, Abbas A, Fausto N, Robbins S, Cotran R. Patología estructural y funcional. 9a ed. Barcelona: Elsevier; 2015.